? ? ? “原本人們沒有農(nóng)藥就沒飯吃，所以需要農(nóng)藥；現(xiàn)在有飯吃了，我們開始考慮它的殘留、風險、環(huán)境污染等，這是對的。但不能因此就否定人們在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中對農(nóng)藥的需求。”中化國際創(chuàng)新中心首席科學家劉長令，在日前接受某新聞記者專訪時表示，人們談“藥”色變，實際上是對農(nóng)藥有較深的偏見。
? ? ?劉長令1963年生于河南，曾任沈陽化工研究院總工程師，現(xiàn)任中化國際創(chuàng)新中心首席科學家，兼任中國化工學會農(nóng)藥專業(yè)委員會主任委員及農(nóng)藥（沈陽）國家工程研究中心主任。2014年，其研究團隊創(chuàng)建了綠色農(nóng)藥分子設計和品種創(chuàng)制的“中間體衍生化法”，發(fā)表在化學領域頂級期刊《化學評論》上。
? ? ? 中化國際（控股）股份有限公司脫胎于中國中化集團的橡膠、塑料、化工品和儲運業(yè)務，于1998年12月在北京成立，目前主營中間體及新材料、農(nóng)用化學品、聚合物添加劑、天然橡膠等領域。2000年3月，中化國際在上交所掛牌上市。
農(nóng)藥（Agricultural Chemicals），指農(nóng)業(yè)上用于防治病蟲草害及調(diào)節(jié)植物生長的化學藥劑，按品種分包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等。
公眾談“藥”色變，緣起甲拌磷等高毒性農(nóng)藥。
劉長令認為，公眾談“藥”色變，很大程度上是受以前一些高毒農(nóng)藥引發(fā)的事件影響。剛開始中國生產(chǎn)的農(nóng)藥品種主要是高毒的有機磷類殺蟲劑，因此人們將殺蟲劑與農(nóng)藥等同起來，但實際上這類真正令人談之色變的“農(nóng)藥”已經(jīng)被淘汰許久。
以前中國生產(chǎn)的許多殺蟲劑屬于有機磷類，如常用的對硫磷（1605）、甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、敵敵畏等。這些常用的有機磷農(nóng)藥中，根據(jù)大鼠急性經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50，數(shù)值越小毒性越大），有LD50量在4 mg/kg ~10 mg/kg的內(nèi)吸磷，2.1 mg/kg～3.7 mg/kg的甲拌磷等高毒性農(nóng)藥。
根據(jù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上常用農(nóng)藥（原藥）的毒性，按照急性口服LD50數(shù)值，分為劇毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五類。據(jù)統(tǒng)計，目前中國批準使用的農(nóng)藥，94%都屬于低毒和微毒級別， 5%屬于中等毒。
2002年原農(nóng)業(yè)部發(fā)布公告，禁止內(nèi)吸磷(1059)、甲拌磷（3911）等高毒農(nóng)藥在蔬菜、果樹、茶葉和中草藥材上使用。
劉長令提到，曾經(jīng)還有一種令人色變的農(nóng)藥則是滴滴涕（DDT）。在農(nóng)藥的歷史上，DDT 是第一個被人工合成的廣譜而高效的有機氯殺蟲劑。1939 年瑞士化學家首先發(fā)現(xiàn) DDT 可以作為殺蟲劑使用，并于1948年獲得了諾貝爾生理和醫(yī)學獎。自此，以 DDT 為首的有機農(nóng)藥成為糧食增產(chǎn)的重要手段，彼時每年減少的作物損失約占世界糧食總量的 1/3。
上世紀70年代左右，中國引入滴滴涕。在全球使用幾十年后，人們發(fā)現(xiàn)滴滴涕類農(nóng)藥具有較高的穩(wěn)定性和持久性，用藥6個月后的農(nóng)田里，仍可檢測到滴滴涕的蒸發(fā)。此外滴滴涕極易在人體和動物體的脂肪中蓄積。
中國在1982年禁用了滴滴涕，但是仍然將其用于應急病媒防治、三氯殺螨醇生產(chǎn)和防污漆生產(chǎn)。2009年原環(huán)境保護部發(fā)布公告，要求禁止在中國境內(nèi)生產(chǎn)、流通、使用和進出口滴滴涕，但保留了緊急情況下用于病媒防治的可能。
滴滴涕類農(nóng)藥的毒性來自于富集而產(chǎn)生的毒性，也就是說如果有殘留，由于人體不能靠代謝排出去，體內(nèi)的滴滴涕就會富集，從而產(chǎn)生高毒性。劉長令介紹，現(xiàn)在的農(nóng)藥在上市前，如果檢測出有蓄積毒性，即停止開發(fā)，不會被批準上市。
“我們永遠都無法說農(nóng)藥沒毒，永遠不能否認農(nóng)藥有殘留。”劉長令表示，化學品毒性和殘留問題，都需要得到正確的認識，是否產(chǎn)生危害都與量有關，“那氯化鈉的大鼠急性經(jīng)口LD50差不多是3750mg/kg，氯化鈉就是食鹽，每天食用超過20克，長期下來就會對身體有害。事實上，現(xiàn)在使用的農(nóng)藥中沒有富集性，且一部分農(nóng)藥的大鼠急性經(jīng)口毒性低于食鹽，在食物中的殘留量也遠低于0.05mg/kg。”
此外，農(nóng)藥的殘留問題還與使用的規(guī)范化有關。劉長令向記者介紹，假如一種農(nóng)藥一畝地只需要用1克，在做實驗階段就會用100克去做。在“極端施藥”的情況下，測量并規(guī)定最大殘留限量（在食品或農(nóng)產(chǎn)品內(nèi)部或表面法定允許的農(nóng)藥最大濃度，mg/kg）、每日允許攝入量（人類終生每日攝入某物質(zhì)，而不產(chǎn)生可檢測到的危害健康估計量，mg/kg bw）等殘留限量標準。
其次，施藥有安全間隔期，就像有時候人吃完藥以后要過30分鐘才能吃其他東西。農(nóng)藥也是一樣，用完某種藥以后，一般會規(guī)定過多少天之后才適合采收。
因此劉長令認為，如果沒有“瘋狂用藥”或“著急采收”，并不會存在農(nóng)作物藥物殘留導致人類的健康問題。
農(nóng)藥仍是治理農(nóng)作物病蟲草害的首選
“現(xiàn)在60歲左右的人，都經(jīng)歷過沒有飯吃的日子，我們小的時候根本沒有農(nóng)藥，但作物收成也非常非常低。”劉長令表示，完全不施藥情況下的糧食畝產(chǎn)，在以前尚無法讓所有人吃飽，更不要說解決現(xiàn)在14億人口的溫飽。
而如今，人口依然在增長，隨著工業(yè)化發(fā)展，耕地面積相對來說還在減少。在這種情況下，只能通過提高農(nóng)作物單產(chǎn)來保障人們的口糧。
劉長令提到，提高單產(chǎn)的方式有很多，比如種子、土壤管理、各種作物保護措施等等，實際上都在使用，但效果并非立竿見影，尤其是在防治病蟲草害方面，農(nóng)藥仍然是首選。
劉長令介紹，40年前曾經(jīng)歷過的一件事，小麥田爆發(fā)一次蟲災，當時沒有農(nóng)藥，組織了數(shù)百學生去抓蟲子。“這么多人進地里滅蟲，蟲是滅光了，莊稼也破壞得差不多了，收成也沒有了?！?br>
此外，包括黃瓜霜霉病、馬鈴薯晚疫病等農(nóng)作物病害可以通過氣體傳播，也就是說只要有一個黃瓜葉子或馬鈴薯葉子得了病，人一經(jīng)過或者刮過風，整個大棚都會爆發(fā)疾病。“農(nóng)作物和人一樣，不生病的時候要保持良好的營養(yǎng)、預防疾病，但生病了就要吃藥?！?br>
得了霜霉病的黃瓜葉子
此前采訪的多位科學家也表示，糧食增產(chǎn)的辦法除了生物技術，就是化學農(nóng)藥。劉長令認為，生物技術是讓農(nóng)作物抗病蟲害的辦法之一，但作物一個生長季可以受到數(shù)種或幾十種病蟲害的危害，目前的生物技術尚未能實現(xiàn)讓一種農(nóng)作物抵御所有病蟲害，因此生物技術和化學技術需要結合使用。
據(jù)劉長令介紹，世界糧農(nóng)組織（FAO）有一項統(tǒng)計表明，通過合理地使用農(nóng)藥，作物產(chǎn)量的損失可以減少40%，同時也可以減少作物本身抵御病蟲害而產(chǎn)生的毒素，利于人畜健康。
此外，劉長令還提到農(nóng)藥市場的反應。2018年受環(huán)保治理的影響，部分農(nóng)藥的生產(chǎn)受到限制，價格不斷上漲。原本一噸價位在30萬左右的殺菌劑氟環(huán)唑，在2018年8月時價格飆升至68萬元/噸。
“這就簡單地說明一個問題，農(nóng)藥的需求是剛性的，少了價格就會上漲。”
農(nóng)藥的創(chuàng)制與醫(yī)藥相似：研發(fā)時間長、成功率低
與醫(yī)藥相似，國內(nèi)的農(nóng)藥也是從仿制藥開始。劉長令表示，在目前常用的六七百種農(nóng)藥中，大約有98%左右的農(nóng)藥均為仿制藥，國內(nèi)擁有自主專利權的農(nóng)藥少之又少。農(nóng)藥和醫(yī)藥都存在著研發(fā)周期長、成功率低從而導致風險大、投入高的問題。劉長令認為，和醫(yī)藥相比，農(nóng)藥對成本的要求更加嚴格。
“舉個很簡單的例子，沒有人到醫(yī)院會說，你這個藥太貴了，我不用。你肯定認為哪個藥好用就用，貴就貴點?！眲㈤L令說，“但是農(nóng)藥不一樣，太貴就不會有市場，大不了種地的人這次就選擇少收成。”
以前由于普遍的檢測技術較為落后，三五年一款農(nóng)藥就能研究或仿制出來，隨后上市，包括其對生態(tài)環(huán)境的影響也并未得到充分認識。
隨著技術越來越先進，人們具備了更多種毒理學測試和環(huán)境評價的能力，對農(nóng)藥安全的要求也越來越高。劉長令介紹，1956年左右從800個化合物中就能篩選出一個產(chǎn)品，到了1970年需要8000個化合物篩選一個產(chǎn)品，1980年后大約2萬個化合物才能篩選一個產(chǎn)品，現(xiàn)在基本上16萬個化合物才能篩選出一個產(chǎn)品。
以一個30人組成的團隊來合成16萬個化合物，每人每年約合成150個，則差不多需要35年時間。這就使得農(nóng)藥創(chuàng)制的周期變得很長。劉長令表示，目前號稱一個產(chǎn)品研發(fā)需要12年，實際指的就是開發(fā)階段，并未包括前期研究階段。
除了周期長以外，成功率低也是一大“勸退因素”。在尋找化合物的階段，研究人員發(fā)現(xiàn)一種化合物具有很好的活性，可以優(yōu)化、衍生或修飾；在功能上合適的話，接下來要進行各種毒性測試、殘留和代謝研究與檢測，生態(tài)環(huán)境風險評估等，包括低毒、低殘留、有無致癌性、無突變性，無致畸性、對蜂鳥魚蠶、土壤和水等生態(tài)環(huán)境等有多大影響，這一研究過程需要6到8年，大多候選品種在這一“大浪淘沙”的過程中被淘汰。進入工業(yè)化生產(chǎn)階段后，則需要研究合成工藝，性價比不好的候選品種依然被淘汰，隨后進行小試、中試，再到產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。與醫(yī)藥一樣，每一步測試的淘汰率都非常高，也就意味著成功率低。
上世紀80年代，劉長令發(fā)現(xiàn)部分農(nóng)藥雖然品種不一樣，但其使用的原料或中間體一樣，隨后劉長令在25年間發(fā)表了一系列相關論文，并創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。
1997年，劉長令團隊發(fā)表了《淺談中間體的共用性》論文； 2014年受邀在化學領域頂級期刊《化學評論》發(fā)表綜述論文“中間體衍生化法在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應用”。2017年，《化學評論》的影響因子為52.613，在化學化工領域期刊中排名第一，在全球期刊影響因子排名中超過《自然》和《科學》。
劉長令向記者介紹，中間體衍生化法是基于逆合成分析和現(xiàn)實生產(chǎn)的可行性基礎創(chuàng)建的。比如觀察一個房子，各種類型的房子可能長相用途不一，但往前推，觀察其框架、設計和原料，最后發(fā)現(xiàn)原來就是沙子、水泥、鋼筋、磚頭等幾種原料。
農(nóng)藥也是一樣，大多數(shù)農(nóng)藥都是由最開始的幾個原料組成的，通過各種不同的反應，最后得到不同的產(chǎn)品。選對了中間體就選對了原料，選對了安全且價廉原料來做反應，就意味著成功了一半，提升了研制低毒、安全、性價比高候選品種的幾率，也就提高了研發(fā)的成功率。
天然產(chǎn)物是實現(xiàn)農(nóng)藥綠色化的重要途徑，在這一過程中，劉長令團隊以天然產(chǎn)物為模板和中間體，發(fā)明了肉桂酸衍生物類殺菌劑氟嗎啉，成為國內(nèi)第一個在中國、美國和歐洲獲得專利權的農(nóng)藥品種。此后又發(fā)明了僅含碳氫氧三種元素、可用于蘋果樹腐爛病等防治的殺菌劑丁香菌酯，和具有殺菌、抗病毒、促進作物生長調(diào)節(jié)活性的唑菌酯，并制定了唑菌酯原藥及制劑兩項國際標準。
農(nóng)藥的未來：低量高效，環(huán)境相容
對于未來的研究方向，劉長令認為，農(nóng)藥和醫(yī)藥一樣，始終不變的課題就是新產(chǎn)生的病蟲草害及抗性管理。受氣候環(huán)境的影響，新的病蟲草害時有發(fā)生，而任何藥物，長期使用就會產(chǎn)生抗性。劉長令表示，新產(chǎn)生的病蟲草害及抗性管理，都需要不斷開發(fā)新產(chǎn)品；而農(nóng)藥的棘手問題就是防治對象變異快。
對醫(yī)藥而言，目前人類約每20-30年繁衍一代，高等生物產(chǎn)生抗性的機理雖然復雜但每一代變化不大。而農(nóng)藥面對的是低等生物，繁衍速度快，變異也快，比如螨蟲在緯度較高的地方一年可以繁衍30多代，而哪些變化會影響病蟲草害產(chǎn)生抗性，將是農(nóng)藥研究亟待攻克的問題。
就生態(tài)環(huán)境和人類健康的影響，就是要考慮環(huán)境相容性，劉長令表示，現(xiàn)在的檢測技術已經(jīng)完全可以達到微克級（ppm，溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的百萬分比來表示的濃度），有些甚至納克級（ppb，溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的十億分比來表示的濃度）。如果在納克級檢測出來有明顯問題，也會在研究過程中被淘汰。
但另一方面，也存在某一款藥物可能對某一種生物有害，但經(jīng)生態(tài)環(huán)境風險評估依然被批準銷售。這則是因為在尚未出現(xiàn)更好替代品的情況下，若對當下對環(huán)境的潛在影響風險較小，就選擇保留。劉長令向記者舉了個例子，比如某種小麥除草劑，可能對魚的毒性較高，但這種小麥田離有魚的地方比較遠，在安全評估后認為沒有那么大的風險，對魚的影響小到一定閾值以下，也會批準上市。
“做任何事情是一個平衡，農(nóng)藥不用不行，但用了就希望它對生態(tài)環(huán)境的影響盡可能低。”劉長令表示。
2015年，原農(nóng)業(yè)部下發(fā)《到2020年農(nóng)藥使用量零增長行動方案》。2017年年底，原農(nóng)業(yè)部表示，已提前三年實現(xiàn)農(nóng)藥零增長的目標。
作為農(nóng)藥創(chuàng)制人員，劉長令認為，所謂“零增長”，其實只是在使用量上進行了限制，隨著技術的進步，在保證產(chǎn)量的情況下，實現(xiàn)農(nóng)藥的“零增長”甚至“負增長”并不困難。
“如目前在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)中的除草劑，測算下來一畝地最多只需要用4克，而草甘膦一畝地差不多要使用100克，如果成功上市并實現(xiàn)對草甘膦的替代，使用量大幅減少不成問題?！?br>
所以在劉長令看來，對農(nóng)藥的使用規(guī)制，并不僅僅是使用量零增長，而是通過對生態(tài)和環(huán)境毒性愈加全面的檢測，將不合規(guī)的老產(chǎn)品淘汰。未來高效又安全環(huán)保的綠色農(nóng)藥將大有作為，尤其非常需要環(huán)境相容的綠色農(nóng)藥品種。
“零增長是第一步，之后是安全環(huán)保低風險，雖然沒有任何一樣東西是零風險的，但效果好、環(huán)境相容、零風險、綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制與應用是終極目標，也是必然的發(fā)展趨勢。”劉長令表示。